Der Bau der Johannes-Kepler-Realschule wurde von dem Stadtbaurat Ehrmann geplant und 1903 zunächst als Teil des heutigen Gesamtgebäudes als Neuenheimer „Knabenschule“ eingeweiht.
Im Jahr 1905 wurde er um den rechten Trakt als „Mädchenschule“ erweitert. Für die nächsten 50 Jahre fungierte das Haus als Volksschule bevor der linke Teil zur Mittelschule gemacht wurde.
Diese ist seit 1958 unter dem Namen „Johannes-Kepler-Realschule eigenständige Schuleinheit und wurde nach der Erweiterung durch den Neubau an der Rückseite 1975 zur Realschule. In den Jahren 2001 / 2002 wurde das Gebäude mit einem Kostenaufwand von mehr als 1,8 Millionen Euro modernisiert und umfangreich renoviert.